Keragaman di antara RASSF
GTPase superfamili RAS memasangkan berbagai rangsangan ke jalur hilir tertentu dengan berinteraksi dengan berbagai efektor yang mengandung domain asosiasi RAS (RA), seperti protein dari keluarga domain RA (RASSF). Meskipun pensinyalan RAS sering dikaitkan dengan proliferasi sel, penggandengan dengan RASSF telah dilaporkan meningkatkan apoptosis. Melalui studi pengikatan in vitro dan dalam sel, Dhanaraman dkk. menemukan bahwa RASSF 1 hingga 6 berinteraksi dengan Hippo ortholog MST1 dan bahwa RASSF 8 hingga 10 berinteraksi dengan regulator p53 ASPP1 dan ASPP2. Hanya RASSF5 yang berinteraksi dengan HRAS dan KRAS, dan RASSF1 berinteraksi dengan anggota subfamili RGK dari RAS GTPases dan menghambat lokalisasi nuklir faktor transkripsi responsif Hippo YAP. Analisis sistematis dari mitra pengikat RASSF ini adalah langkah pertama yang berharga dalam menentukan mekanisme molekuler di mana efektor RAS ini memasangkan anggota keluarga RAS yang berbeda ke jalur pro-apoptosis.
Abstrak
Guanosine triphosphatases (GTPases) menandakan superfamili RAS dengan langsung mengikat beberapa protein efektor hilir. Efektor ditentukan oleh domain asosiasi RAS (RA) terlipat yang mengikat secara eksklusif ke RAS yang dimuat GTP (diaktifkan), tetapi spesifikasi pengikatan sebagian besar domain RA ke lebih dari 160 GTPase dari superfamili RAS belum dikarakterisasi. Sepuluh protein dari keluarga domain RA (RASSF) merupakan kelompok terbesar dari efektor terkait dan diusulkan untuk memasangkan RAS ke jalur pro-apoptosis Hippo. Di sini, kami telah menunjukkan bahwa RASSF1-6 membentuk kompleks dengan ortolog hippo kinase MST1, sedangkan RASSF7-10 membentuk oligomer dengan efektor regulasi p53 ASPP1 dan ASPP2. Selain itu, hanya RASSF5 yang secara langsung mengikat HRAS dan KRAS yang diaktifkan, dan RASSF tidak meningkatkan induksi apoptosis di hilir onkoprotein RAS. Pemodelan struktural mengungkapkan bahwa perluasan keluarga efektor RASSF pada vertebrata termasuk substitusi asam amino pada residu kunci yang mengarahkan spesifisitas pengikatan GTPase. Kami telah menunjukkan bahwa penekan tumor RASSF1A membentuk kompleks dengan GTPases GEM, REM1, REM2 dan RASL12 yang membingungkan. Selain itu, interaksi antara RASSF dan RAS GTPases memblokir lokalisasi nuklir YAP1. Jadi, perancah sederhana ini menghubungkan aktivasi berbagai protein G kecil dari keluarga RAS dengan regulasi Hippo atau p53.
“Sarjana musik ekstrem. Penggemar kopi yang ramah. Penginjil makanan. Pembaca hardcore. Introvert freelance. Pengacara Twitter.”
